DESCRIZIONE GENERALE

Il gruppo ha un’ampia esperienza nello studio delle funzioni delle cellule gliali, molte delle quali sono mediate da diversi recettori purinergici. Le cellule gliali, sia nel sistema nervoso centrale che in quello periferico, svolgono funzioni di supporto meccanico, metabolico e trofico per i neuroni, partecipano alla neurotrasmissione e influenzano il differenziamento, la proliferazione e la morte neuronale. In particolare, le attività del laboratorio sono focalizzate all’identificazione di strategie farmacologiche in grado di favorire la rimielinizzazione in modelli sperimentali di patologie caratterizzate da demielinizzazione, quali ad esempio sclerosi multipla (SM), ischemia cerebrale, sclerosi laterale amiotrofica (SLA), attraverso l’intervento su bersagli espressi dagli oligodendrociti, le cellule che producono la mielina nel sistema nervoso centrale, e dai loro precursori (OPC). Queste strategie prevedono l’attivazione o l’inibizione di recettori purinergici o P2Y-like, il riposizionamento di farmaci già in commercio per patologie non correlate a patologie demielinizzanti e l’identificazione di miRNA che ostacolano la rimielinizzazione e che potrebbero rappresentare nuovi bersagli di farmaci innovativi. La ricerca è anche volta a comprendere i meccanismi con cui l’infiammazione associata a condizioni patologiche del sistema nervoso centrale, principalmente sostenuta da astrociti e cellule immunitarie, come microglia, possa ostacolare un’efficiente maturazione degli OPC, al fine di individuare nuovi approcci per controllare la risposta di queste cellule ed indirizzarle a funzioni di tipo protettivo. Inoltre, sulla base di recenti studi che dimostrano la presenza nel tessuto nervoso di sottopopolazioni di OPC in grado di partecipare alla risposta infiammatoria e immunologica che caratterizza la SM, l’attività è anche focalizzata sullo studio dei meccanismi coinvolti in queste risposte e dell’impatto sulle cellule circostanti.
Il gruppo si avvale sia di modelli in vitro (colture primarie di glia di ratto e oligodendrociti derivati da iPSC umane), sia in vivo (encefalomielite autoimmune sperimentale, demielinizzazione focale indotta da lisolecitina e demielinizzazione tossica da cuprizone).

TEMATICHE DI RICERCA

1. Studio del ruolo del recettore oligodendrogliale GPR17 come bersaglio farmacologico nella sclerosi multipla.
2. Identificazione di farmaci rimielinizzanti tramite strategie di riposizionamento.
3. Identificazione di meccanismi post-trascrizionali alla base della maturazione degli oligodendrociti e della rimielinizzazione.
4. Studio dei meccanismi con cui l’infiammazione del tessuto nervoso ostacola un’efficiente maturazione degli OPC in modelli di patologia caratterizzati da demielinizzazione.
5. Strategie per ritardare la degenerazione dei motoneuroni implementando le funzioni trofiche e la capacità rimielinizzanti degli OPC in modelli sperimentali di SLA.
6. Studio delle proprietà immunologiche dei progenitori degli oligodendrociti.

DESCRIZIONE DELLE TEMATICHE DI RICERCA

1. Studio del ruolo del recettore oligodendrogliale GPR17 come bersaglio farmacologico nella sclerosi multipla
GPR17 è un recettore purinergico P2Y-like principalmente espresso dagli OPC. In diversi modelli di danno acuto o cronico, il recettore è espresso in modo aberrante su queste cellule, impedendo la loro corretta maturazione a oligodendrociti e quindi ostacolando i tentativi di rimielinizzazione. I progetti inerenti a questa tematica si propongono di identificare le funzioni fisiologiche di GPR17 tramite approcci -omici e di sviluppare agenti farmacologici nuovi, in grado di legare il recettore in modo specifico allo scopo di bloccarne l’eccessiva attivazione. Gli studi vengono effettuati su colture di OPC di ratto, su topi EAE e su topi trattati con cuprizone. Il laboratorio ha inoltre sviluppato una linea di topi transgenici reporter inducibili (GPR17-iCreERT2-GFP) in cui è possibile seguire le cellule esprimenti GPR17 e la loro progenie grazie all’espressione di una proteina fluorescente.

Principali collaborazioni:

• Prof. Nico Mitro Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano.
• Prof. Ivano Eberini, Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano.
• Prof.ssa Letizia Trincavelli, Dipartimento di Farmacia, Università degli Studi di Pisa.
• Dr. Andrea Rivera, Dipartimento di Neuroscienze, Università degli Studi di Padova.
• Dr.ssa Leda Dimou, Università di Ulm, Germania.
• Prof. Arthur Butt, Institute of Biomedical and Biomolecular Sciences, University of Portsmouth, UK.

Principali collaborazioni:

• Prof. Marco De Amici, Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, Università degli Studi di Milano.
• Prof. Gianvito Martino e Dr. Roberto Furlan, Ospedale San Raffaele, Milano.
• Prof. Marco Salvetti, Dipartimento di Neuroscienze, Salute Mentale e Organi di Senso, Università degli Studi di Roma “La Sapienza”.
• Dr.ssa Cristina Agresti, Istituto Superiore di Sanità, Roma.

Principali collaborazioni:

• Prof.ssa Enrica Boda, Istituto di Neuroscienze Cavalieri Ottolenghi, Università degli Studi di Torino.
• Dr.ssa Claudia Verderio, Istituto di Neuroscienze, CNR, Vedano al Lambro (MB).
• Dr.ssa Corinna Giorgi, Istituto di Biologia e Patologie Molecolari, CNR, Roma.
• Prof.ssa Patrizia Riso, Dipartimento di Scienze per gli Alimenti, la Nutrizione e l'Ambiente, Università degli Studi di Milano.

4. Studio dei meccanismi con cui l’infiammazione del tessuto nervoso ostacola un’efficiente maturazione degli OPC in modelli di patologia caratterizzati da demielinizzazione
Oltre al ruolo di “sentinelle” del territorio cerebrale, la microglia riveste numerose funzioni specifiche che hanno importanti implicazioni nella neurodegenerazione e demielinizzazione associate alle malattie neurologiche, come l’ischemia cerebrale e sclerosi multipla. Obiettivi primari dei progetti legati a questa tematica sono comprendere i meccanismi con cui l’attivazione della microglia durante la malattia possa contribuire ad ostacolare un’efficiente rimielinizzazione e identificare strategie per indirizzare queste cellule a funzioni di tipo protettivo. Gli studi sono focalizzati, in particolare, sul cross-talk tra microglia e OPC mediato da vescicole extracellulari.

Principali collaborazioni:

• Dr.ssa Claudia Verderio, Istituto di Neuroscienze, CNR, Vedano al Lambro (MB).
• Prof. Luigi Sironi, Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, Università degli Studi di Milano.
• Prof. Kate Lykke Lambertsen, Department of Neurobiology Research, University of Southern Denmark, Odense, Danimarca.
• Prof. Roberta Brambilla, The Miami Project to Cure Paralysis, University of Miami Miller School of Medicine, Miami, FL (USA).

5. Strategie per ritardare la degenerazione dei motoneuroni implementando le funzioni trofiche e la capacità rimielinizzanti degli OPC in modelli sperimentali di SLA
È noto che la degenerazione dei motoneuroni nella SLA è strettamente associata a disfunzione degli oligodendrociti. Aumentare le capacità rigenerative dei loro precursori (OPC) può quindi rappresentare un approccio innovativo per questa malattia. Abbiamo recentemente dimostrato che un aumento dell’espressione del recettore GPR17 si osserva anche in midollo spinale di topi SLA SOD1G93A, in parallelo ad alterazione degli oligodendrociti maturi. Inoltre, OPC isolati dagli stessi tessuti presentano difetti di maturazione e ligandi attivi su GPR17 sono in grado di ripristinare questo difetto. Su queste basi il progetto si propone di analizzare l’attività terapeutica di ligandi di GPR17 nel modello SOD1G93A. In parallelo, verrà generata una nuova linea reporter inducibile GPR17-CreERT2:eGFP/SOD1G93A, che permetterà di marcare con la proteina fluorescente GFP gli OPC esprimenti GPR17 e la loro progenie per seguirli durante la malattia e dopo trattamento farmacologico. Infine, verranno allestite colture di oligodendrociti da cellule staminali pluripotenti indotte derivate da pazienti SLA che permetteranno di analizzare gli effetti terapeutici di ligandi di GPR17 in cellule umane.

Principali collaborazioni:

• Prof. Giambattista Bonnano, Prof Marco Milanese, dr.ssa Tiziana Bonifacino, Dipartimento di Farmacia, Università degli Studi di Genova.
• Prof. Vincenzo Silani, Prof.ssa Antonia Ratti, Dipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale, Università degli Studi di Milano.
• Prof. Loris Rizzello, Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, Università degli Studi di Milano.

6. Studio delle proprietà immunologiche dei progenitori degli oligodendrociti
Diverse evidenze dimostrano che gli OPC sono in grado di partecipare alla risposta infiammatoria e immunologica che caratterizza la SM. Questo progetto si propone di studiare i pathways alla base delle funzioni immunologiche degli OPC e i meccanismi che mediano i loro effetti immunomodulatori sulle cellule circostanti.

Principali collaborazioni:

• Prof. Pierre Gressens, INSERM U1141, Paris.
• Dr.ssa Claudia Verderio, Istituto di Neuroscienze, CNR, Vedano al Lambro (MB).

PARTECIPAZIONI A NETWORK

Maria Pia Abbracchio è coordinatore del Progetto di Ricerca di interesse Nazionale PRIN 2017NSXP8J, è membro del network internazionale BRAVEinMS per lo studio della sclerosi multipla ed è responsabile di due progetti di ricerca nazionali finanziati dalla Fondazione Italiana Sclerosi Multipla (FISM). Il laboratorio fa parte del network MIND FoodS HUB, progetto innovativo di ricerca agroalimentare finanziato dalla Regione Lombardia.
Marta Fumagalli è coordinatrice del progetto di ricerca GPR17ALS-1 finanziato dalla Fondazione italiana AriSLA e Capo Unità nel progetto SEED2020 per lo studio delle proprietà antinfiammatorie di farmaci antidiabetici in un modello sperimentale murino di attivazione immunitaria materna.
MPA, MF e DL sono collaboratori delle IUPHAR Pages (International Union of Basic and Clinical Pharmacology) per il contributo alla stesura e all’aggiornamento della banca dati gestita dal Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification, nella sezione dei recettori P2Y per i nucleotidi (www.guidetopharmacology.org).