GRUPPO DI RICERCA

APIS group (Amino Acids – Peptidomimetics – Peptides – Protein Interactions)

Responsabile scientifico	Prof. Maria Luisa Gelmi
Componenti	Prof. M. Luisa Gelmi, Prof. Alessandro Contini, Prof. Sara Pellegrino, Prof. Alessandra Romanelli
Altro personale	Dr. Raffaella Bucci (assegnista)
Sito web	https://sites.unimi.it/apisgroup/

DESCRIZIONE

Il gruppo ha competenze multidisciplinari nella progettazione, sintesi e caratterizzazione analitica e spettroscopica di nuovi amminoacidi, peptidi e peptidomimetici e PNA utilizzabili per diverse applicazioni sia in ambito biomedico che come nanomateriali o catalizzatori.

1) Modellistica molecolare

È attivo un laboratorio di modellistica molecolare volto allo studio di fenomeni all'interfaccia tra chimica e biologia. In particolare, tecniche computazionali vengono sviluppate e applicate a:

• studio della modulazione di interazioni proteina-proteina, rilevanti da un punto di vista farmacologico
• previsione accurata delle energie di binding
• progettazione di amminoacidi non-naturali atti a stabilizzare particolari strutture secondarie in sistemi peptidici e studi conformazionali di peptidi non-naturali
• previsione delle proprietà ottiche (CD, VCD, OR) e spettroscopiche (IR, NMR, UV) di molecole organiche/metallorganiche tramite calcoli quantomeccanici
• sviluppo di metodi computazionali per la modellazione biomolecolare

2) Amminoacidi Non Naturali

Gli amminoacidi non naturali, e in particolare quelli conformazionalmente rigidi, grazie alla loro struttura e alla stereochimica ben definita dei sostituenti, sono interessanti scaffold per l’ottenimento di architetture molecolari predefinite. Il gruppo ha una lunga esperienza nella sintesi diastereo- e enantioselettiva di diverse classi di amminoacidi a struttura carbociclica e eterociclica caratterizzati da uno schema di sostituzione vario che li rendono mimetici degli amminoacidi naturali. Il loro uso è di particolare rilevanza se inseriti in sequenze peptidiche in quanto sono in grado di generare specifiche strutture secondarie (eliche, turn, extended).

3) Peptidi/Peptidomimetici

La sintesi peptidica in fase solida coadiuvata dalle microonde è un approccio sintetico innovativo particolarmente efficiente nella preparazione di sequenze difficili. Utilizzando la tecnologia MW-SPPS, sintetizziamo piccoli domini proteici e librerie di peptidi per differenti applicazioni

La riduzione della libertà conformazionale di un oligopeptide è un passaggio chiave per l’ottenimento di peptidomimetici. L’inserimento nella sequenza peptidica di amminoacidi non naturali e di scaffold rigidi in grado di diminuire lo spazio conformazionale permette di modularne la mobilità molecolare e di definire specifiche strutture secondarie. A partire dalla libreria di composti disponibili nei nostri laboratori, progettiamo e sintetizziamo nuovi peptidomimetici. La definizione della struttura secondaria dei nuovi peptidomimetici è realizzata mediante studi di molecular modelling e studi conformazionali che utilizzano tecniche NMR, IR e CD.

I peptidi e i peptidomimetici sviluppati trovano diverse applicazioni quali:

• peptidi modulatori delle interazioni proteina-proteina. Dal punto di vista applicativo la presenza di amminoacidi non naturali conferisce al peptidomimetico una maggiore stabilità metabolica alle proteasi con notevoli vantaggi per le applicazioni biomediche. Esempi di applicazione riguardano la modulazione dell’interazione tra la proteina Rac e i suoi attivatori (GEF) o inibitori (GAP), e la PFKFB3 coinvolta nel processo glicolitico.
• pesticidi a base peptidica a basso impatto ambientale. In quest'ambito vengono sviluppati aptameri peptidici selezionati contro target fungini quale nuova metodologia eco-compatibile ed alternativa ai pesticidi chimici per la protezione delle colture agricole nei confronti delle infezioni da oomiceti.
• peptidi antibatterici e antifungini di particolare rilevanza in considerazione dellacrescente insorgenza di ceppi batterici resistenti ai comuni. I progetti in corso sono volti a) alla progettazione di nuove molecole più potenti a partire da peptidi naturali, mediante un approccio razionale che deriva dallo studio delle relazioni struttura-funzione dei peptidi; b) alla comprensione del meccanismo d’azione dei peptidi, mediante studio delle interazioni peptidi-cellule con metodi spettroscopici.
• nanomateriali soft e ibridi e nanofibre a base peptidica per applicazioni biomediche quali il delivery di molecole biologicamente attive
• catalizzatori ibridi peptide-metallo per lo studio di reazioni enantio- e diastereoselettive

4) Acidi Peptido Nucleici (PNA)

I PNA sono analoghi oligonucleotidici caratterizzati da uno scheletro pseudo-peptidico. I PNA hanno la capacità di legare con elevata affinità e specificità DNA, RNA e PNA complementari e per questo motivo sono stati ampiamente studiati come strumenti per modulare l’espressione di geni target. Pochissimi studi sono invece presenti in letteratura sulle proprietà di aggregazione dei PNA. Argomento di questo progetto è lo studio della capacità di aggregare dei PNA e la caratterizzazione della struttura degli aggregati e delle loro proprietà spettroscopiche con l’obiettivo di realizzare nuovi nanomateriali a base di acidi nucleici.

 

PROGETTI

• 2018_ H2020-MSCA-ITN 2015 EJD-TubInTrain programme “Modulation of Tubulin-Protein Interactions: from Cancer to Neurodegeneration” PI Prof. Passarella (Università Milano). Partecipanti: Prof. Gelmi, Prof. Clerici, Prof. Pellegrino
• 2018_H2020-FETOPEN-“NOPEST_Novel Pesticides for a Sustainable Agriculture” PI Prof. Pesaresi (Università Milano). Partecipanti: Prof. Pellegrino
• 2017_Progetto Regione Lombardia - Bando Smart Fashion and Design. “From waste to Green Fashion: similpelle vegetale da scarti di arance; ORANGE LEATHER (O1.2016.0008057) 2017 Responsabile Unità Prof. Gelmi, Partecipanti: Prof. Clerici, Prof. Pellegrino, Prof. Romanelli, Dr. Erba, Dr. Bucci
• 2015_ H2020-MSCA-ITN 2015 EJD-MOGLYNET programme “Modulation of glycolytic flux as a new approach for treatment of atherosclerosis and plaque stabilization: a multidisciplinary study” PI Prof. Gelmi. Partecipanti: Prof. Clerici, Prof. Contini, Prof. Pellegrino
• 2015_Progetto Prin: “Tumor-targeting peptidomimetics: synthesis and bio-medical applications ”Anno 2015-2011 – (Prot. 20157WW5EH). PI Prof. Gennari (Università Milano). Partecipanti: Prof. Gelmi, Prof. Contini

 

COLLABORAZIONI SCIENTIFICHE IN ATTO

• Université Paris Sud, BioCIS UMR 8076, LabEx LERMIT, Châtenay-Malabry (Prof. S. Ongeri)
• Universität Regensburg, Institut für Organische Chemie (Prof. O. Reiser)
• The Hebrew University of Jerusalem, Institute of Chemistry, Jerusalem (Prof. M. Reches)
• Faculty of Pharmacy, Assiut University (Prof. T. A.-F. Mohammad Hassan)
• Karolinska Institutet, Sweden (Prof. A. Achour)
• CIC nanoGUNE, San Sebastian Spain (Dr. A. Bittner)
• Dr. Barry Hardy, Douglas Connect (collaborazione nell'ambito del research network SAM, http://scientistsagainstmalaria.net/)
• Università degli Studi di Padova, Dipartimento di Farmacologia, (Prof. N. Ferri)
• Università degli Studi di Padova, Dipartimento di Chimica (Prof. F. Formaggio)
• Università degli Studi di Parma, Dipartimento di Biochimica e Biologia Molecolare (Prof. L. Ronda)
• The EBRI Institute (Dr. M. Feligioni)
• Università degli Studi di Torino, Dipartimento di Biotecnologie Molecolari e Scienze per la Salute (Prof. G. Merlo)
• Università degli Studi di Pavia, Dipartimento di Scienze del Farmaco (Prof. I. Genta)
• Innsbruck Medical University Biocenter Prof. F. Marx-Ladurner
• Università di Napoli “Federico II”, Dott.ssa A. Accardo, Prof.ssa F. Quaglia
• Génie Enzymatique et Cellulaire, Centre de Recherche de Royallieu, Sorbonne Universités, Université de Technologie de Compiègne, Compiègne, France, Dr. I. Maffucci
• Indena S.P.A
• Dr. B. Hardy, Edelweiss Connect GmbH (eCheminfo community of practice, https://www.echeminfo.com/)