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Unità di ricerca coordinata dal Prof. Giulio Vistoli  

Componenti: Prof. Giulio Vistoli, Dr. Alessandro Pedretti

Collaboratori alla ricerca: Dr. Matteo Lo Monte (Dottorando) e Dr.ssa Angelica Mazzolari (Dottoranda)

L’attività scientifica e di ricerca del Laboratorio di Modellistica Molecolare (DDL) è rivolta principalmente allo sviluppo e all’applicazione di metodiche computazionali applicate alla chimica farmaceutica nel suo senso più ampio, come la modellazione per omologia, il virtual screening, le predizioni ADME e lo studio del profilo chimico-fisico di nuove molecole. Tutte le tematiche considerate sono state sviluppate utilizzando di volta in volta l’approccio più opportuno e sviluppando, laddove necessario, nuove metodiche computazionali in funzione degli obiettivi prefissati.
Nella sua globalità, l’attività scientifica del Laboratorio di Modellistica Molecolare può essere così riassunta:

1) Modellazione per omologia di proteine e studio delle loro proprietà interattive mediante docking e/o simulazioni di dinamica molecolare.
Questo argomento di ricerca ha come oggetto sia proteine transmembrana sia solubili la cui struttura tridimensionale è stata generata mediante tecniche di modellazione per omologia. Per quanto riguarda le proteine transmembrana, una particolare attenzione è stata rivolta alla modellazione di recettori GPCR di interesse chimico-farmaceutico. In particolare, è stato messo appunto un approccio frammentale in grado di esaltare le caratteristiche locali delle strutture dei GPCR, evitando così di generare modelli troppo simili ai template di riferimento. Inoltre, è stata sviluppata una metodica computazionale in grado di simulare il comportamento dinamico dei GPCR, basato sulla flessibilità conformazionale delle eliche transmembrana in corrispondenza di residui di prolina. Sempre nell’ambito dei recettori transmembrana, sono oggetto di studi di omologia anche i canali ionici come i recettori nicotinici neuronali e i recettori a potenziale transiente (TRP) implicati nella percezione degli stimoli termici.
Per quanto riguarda le proteine solubili, studi di modellistica molecolare sono stati effettuati su enzimi coinvolti nel metabolismo, come le carbossilesterasi e la carnosinasi serica, e su bersagli di interesse farmaceutico, come le istone deacetilasi e l’enzima seladin-1. Frequentemente, questi studi di modellistica sono stati affiancati da simulazioni di dinamica molecolare per chiarire il differente comportamento di substrati e prodotti o, come nel caso della carnosinasi serica, per investigare gli effetti allosterici dello ione citrato.
Oltre a tutto ciò, va menzionato il progetto che vede assiduamente impegnato il gruppo di ricerca e che consiste in studi di modellazione per omologia finalizzati alla progettazione razionale di analoghi della carnosina con elevate caratteristiche di potenza, selettività e biodisponibilità per quanto riguarda l’attività carbonyl-quencher.

2) Studio del profilo chimico-fisico attraverso l’impiego del concetto di spazio di proprietà.
Questo argomento di ricerca ha come oggetto lo sviluppo metodologico del concetto di spazio di proprietà che è basato sulla dipendenza delle proprietà chimico-fisiche dal profilo conformazionale. Questo approccio consente una migliore caratterizzazione del comportamento dinamico di una molecola flessibile, tenendo in considerazione non solo la sua libertà conformazionale, ma anche le variazioni delle sue proprietà. Il concetto di spazio di proprietà è stato inizialmente sviluppato analizzando l’acetilcolina, molecola di notevole rilevanza dal punto di vista biologico e ha  portato a notevoli risultati per lo studio dei fattori entropici coinvolti nel processo di riconoscimento del ligando. Il concetto di spazio di proprietà ha consentito anche di definire nuovi descrittori molecolari come la variabilità di una proprietà (property range) e la sensibilità molecolare (molecular sensibility). Tali nuovi descrittori hanno trovato applicazione in studi QSAR ed in particolare nella predizione ADME dando risultati incoraggianti.

3) Sviluppo di software.
A partire dal 1996, il gruppo di ricerca è impegnato nello sviluppo del programma VEGA ZZ la cui prima versione (V 1.1) è stata rilasciata nel 1998. VEGA ZZ è un pacchetto completo di programmi che include numerose funzioni per supportare gli studi di modellistica molecolare. A partire dalla versione 1.3 (2001) il programma è dotato di un’interfaccia grafica con visualizzazione 3D OpenGL, mentre a partire dalla versione 3.0 (2004), il programma è distribuito attraverso un sistema di automatico di gestione delle licenze che permette di monitorare gli utenti. Negli anni, il programma è stato costantemente aggiornato aggiungendo nuove funzionalità, nuovi script e plug-in. Allo stato attuale, VEGA ZZ è un pacchetto software distribuito in tutto il mondo il cui successo è dimostrato dai 13.000 utenti registrati e dalle 18.000 licenze attive.
Il gruppo di ricerca ha anche sviluppato altri programmi come BioDock per analisi di docking cieco, Escher NG per studi di docking proteina-proteina e proteina-DNA e GriDock per il virtual screening.

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