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Research, Development and Industrial Processes - UNITA' COORDINATA DAL PROF. VALOTI  

valoti, straniero valentina, andrea casirighi, Research, Development and Industrial Processes, disfarm

Componenti: Prof. Ermanno Valoti, Dott.ssa Valentina Straniero (RTD-A), Dott. Andrea Casiraghi (Dottorando di ricerca)

Le competenze del gruppo riguardano:

  • La progettazione e la sintesi di nuove molecole biologicamente attive;
  • Lo sviluppo industriale di processi sintetici;
  • L’ottimizzazione di processi industriali e relativi DSP;
  • La produzione di composti chirali (mediante sintesi enantioselettiva, risoluzioni chirali o processi di racemizzazione);
  • L'analisi chimica.

 

1. Inibitori della farnesil-transferasi: progettazione, sintesi e valutazione dell’attività biologica.

L'inibizione della Ftase (farnesil transferasi), enzima indirettamente coinvolto nella proliferazione cellulare, è da anni oggetto di indagine da parte della comunità scientifica per le potenzialità terapeutiche nei confronti di patologie tumorali e, come successivamente messo in evidenza, di aterosclerosi e di infezioni protozoarie.

Questo gruppo di ricerca si è recentemente impegnato nello sviluppo di nuovi inibitori peptidomimetici, la cui capacità di inibire la farnesilazione e la proliferazione cellulare viene studiata dal gruppo di ricerca del prof. Alberto Corsini del Dipartimento di Scienze Farmacologiche dell'Università di Milano. L'utilizzo, come templato nella progettazione, del tetrapeptide riconosciuto in vitro dall'enzima quale minimo co-substrato ha già condotto all'individuazione di alcune molecole dotate di buona attività in test sia enzimatici, sia cellulari.

Farnesyltransferase inhibitors: CAAX mimetics based on different biaryl scaffolds, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2014, 24, 2924–2927; Thiazole- and imidazole-containing peptidomimetic inhibitors of protein farnesyltransferase, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21, 5408-5412.

2. Inibitori di FtsZ: progettazione, sintesi e valutazione dell’attività biologica.

Negli ultimi anni, il problema dell’antimicrobico resistenza è diventato una vera e propria priorità di sanità pubblica a livello globale, non soltanto per le importanti implicazioni cliniche, ma anche per l’impatto economico delle infezioni da batteri antibiotico-resistenti. In questo ambito, ha preso piede quale nuovo target di potenziali antibatterici la proteina procariota FtsZ (Filamentous temperature Z), avente un ruolo chiave nel processo di divisione cellulare batterico.
Questo gruppo di ricerca ha sviluppato negli ultimi anni interessanti inibitori di tale proteina, a struttura 2,6-difluoro-benzamidica, le cui attività antimicrobiche e di citotossicità vengono valutate dal gruppo di ricerca del Dr. Carlo Zanotto del Dipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale dell'Università di Milano. Tali derivati si sono mostrati attivi verso il M. tuberculosis e contro importanti ceppi batterici Gram-positivi sia antibiotico-sensibili sia antibiotico-resistenti tra cui S. aureus e E. faecalis.
2,6-Difluorobenzamide inhibitors of the bacterial cell division protein FtsZ: design, synthesis and Structure Activity Relationship study, ChemMedChem, 2017, 12, 1303-1318; 3-(Benzodioxan-2-ylmethoxy)-2,6-difluorobenzamides bearing hydrophobic substituents at the 7-position of the benzodioxane nucleus potently inhibit methicillin-resistant Sa and Mtb cell division, European Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 120, 227-243; Benzodioxane-benzamides as new bacterial cell division inhibitors, European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 89, 252–265.

3. Malattia di Parkinson: progettazione, sintesi e valutazione di analoghi del Metilfenidato per l’identificazione di un nuovo target molecolare.

La Malattia di Parkinson (MP) è una patologia molto comune nel mondo odierno e la sua attuale terapia farmacologica presenta molteplici limitazioni. Per queste ragioni in questi ultimi anni si stanno compiendo notevoli sforzi al fine di trovare nuovi approcci terapeutici il più possibile vicini ad una vera e propria cura. In questo ambito, il gruppo di ricerca della Prof.ssa Bellucci del Dipartimento di Medicina Molecolare e Translazionale dell’Università di Brescia ha dimostrato in questi anni come la modulazione dell’interazione tra α-sinucleina e sinapsina-III, due proteine chiave nella MP, possa modificare il trafficking vescicolare, facendo auspicare una miglioria anche a livello del sistema dopaminergico.

Il presente gruppo di ricerca, partendo dalla valutazione di come Cocaina e Metilfenidato siano in grado di agire su queste proteine con effetti benefici sulla MP, ha sviluppato derivati del Metilfenidato che si stanno dimostrando addirittura più potenti del capostipite.

4. Stereotecnologie, preparative ed analitiche, applicate a molecole bioattive.

Risolvere una coppia di enantiomeri a livello preparativo o analitico secondo una procedura originale o applicando una nuova tecnologia, racemizzare nel modo più semplice un enantiomero, studiare l’intima natura dei sistemi enantiomerici e diastereoisomerci, indagarne ed interpretarne la diversa attività biologica ed il diverso comportamento chimico sono alcune delle problematiche delle quali si occupa questo gruppo di ricerca. La soluzione di questi problemi richiede diversi approcci metodologici (catalisi asimmetrica chimica o biologica, vari tipi di risoluzione) e l’applicazione di disparate tecniche analitiche (spettroscopiche, termiche, elettroforetiche, diffrattometriche, cromatografiche).

Il gruppo di ricerca ha maturato ed affinato nel corso degli ultimi vent’anni una significativa esperienza, teorica e pratica, in questo campo e tuttora vi è intensamente impegnato. Importanti intermedi chirali sono stati preparati mediante le più opportune tipologie di risoluzione, da quella enzimatica (carbonilglicerolo) a quella classica (isopropilidenglicerolo, arilalchilammine e acidi arilpropionici) e a quella spontanea (carnitinamide e 5-idrossimetilossazolidinone).

Sono stati sviluppati anche metodi per la sintesi stereospecifica (naproxen e esermetolo), per la caratterizzazione di diversi sistemi stereoisomerici e, non meno importante, per la racemizzazione dell’isomero indesiderato (intermedio della moxifloxacina).

How reaction conditions affect the enantiopure synthesis of 2-substituted-1,4-benzodioxane derivatives?, Chirality, 2018, 30, 943–950; From 2-aminomethyl-1,4-benzodioxane enantiomers to unichiral 2-cyano- and 2-carbonyl-substituted benzodioxanes via dichloroamine, Journal of Organic Chemistry, 2014, 79, 6732–6737; One-pot racemization process of 1-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline: A key intermediate for the antimuscarinic agent solifenacin, Organic Process Research and Development, 2013, 17, 432–437; Entrainment resolution of carnitinamide chloride.Tetrahedron: Asymmetry, 2008, 19, 1637-1640.

5. Ligandi per i sottotipi recettoriali alfa adrenergici (α1a, α1b, α1d) e per il recettore 5-HT1A.


Le ricerche sono condotte in collaborazione con il gruppo di ricerca del prof. Alberto Chiarini della Facoltà di Farmacia dell’Università di Bologna e con il dott. Marco Gobbi dell’Istituto “Mario Negri” di Milano. Iniziate negli anni novanta e tuttora in corso, queste ricerche, aventi come composto di riferimento il noto antagonista alfa1 adrenergico WB4101, hanno consentito di chiarire, attraverso lo studio di una vasta serie di nuovi analoghi di tale antagonista, alcuni aspetti dell’interazione ligando-recettore alfa1 adrenergico determinanti per il raggiungimento di una affinità elevata e sottotipo-selettiva.

Sulla base di questi risultati, questo gruppo di ricerca ha recentemente sviluppato nuovi antagonisti alfa1 adrenergici molto potenti e con un’ottima sottotipo-selettività.

6-Methoxy-7-benzofuranoxy and 6-methoxy-7-indolyloxy analogues of 2-[2-(2,6-Dimethoxyphenoxy) ethyl]aminomethyl-1,4-benzodioxane (WB4101): Discovery of a potent and selective α1D-adrenoceptor antagonist, Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56, 6402-6412; Affinity and activity profiling of unichiral 8-substituted 1,4-benzodioxane analogues of WB4101 reveals a potent a selective α1B-adrenoceptor antagonist. European Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 58, 184-191.

6. Ligandi per i recettori nicotinici neuronali.

Le ricerche sono svolte in collaborazione con il gruppo del Prof. Francesco Clementi e la dott.ssa Cecilia Gotti del Dipartimento di Farmacologia Medica dell’Università di Milano. Questa collaborazione ha portato ad un primo risultato di rilievo nel 1998, quando derivati stilbenossietilammonici sono stati riconosciuti come antagonisti potenti ed altamente selettivi per il recettore nicotinico neuronale alfa7.
 Gli studi sono continuati dopo il 2000 ponendosi come obiettivo l’individuazione di nuovi ligandi, possibilmente agonisti, selettivi per il recettore nicotinico neuronale, ed in particolare, per quello alfa4beta2, il recettore nicotinico più diffuso a livello del SNC e maggiormente implicato in numerosi processi degenerativi cerebrali. Secondo un approccio da principio unicamente “ligand-based” (SAR e modelli farmacoforici) e, successivamente, supportato da informazioni nel frattempo derivate dalla modellazione recettoriale, sono stati sviluppati ligandi nuovi ed originali con affinità alfa4beta2 submicromolare (pirrolidinilmetossimine, pirrolidinilbenzodiossani) e nanomolari (pirrolidinilbenzodiossani sostituiti).

Unichiral 2-(2′-pyrrolidinyl)-1,4-benzodioxanes: The 2 R,2′ S diastereomer of the N -methyl-7-hydroxy analogue is a potent α4β2- and α6β2-nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54, 7588-7601.

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