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Unità di ricerca coordinata dalla Prof.ssa Anna Sparatore  

Responsabile dell’attività di ricerca: Prof. ANNA SPARATORE

Collaboratori alla ricerca:  Dott. ssa Anna Barteselli

 

1) Progettazione e sintesi di nuovi ibridi donatori di idrogeno solforato e studio del loro potenziale terapeutico in differenti patologie
L’idrogeno solforato (H2S) esercita un ruolo come mediatore regolatore a vari livelli (regolazione del tono vascolare, della contrattilità miocardica, nei processi infiammatori, nella neurotrasmissione, nella secrezione dell’insulina, ecc.) oltre ad avere un ruolo attivo negli squilibri dei processi ossido-riduttivi e nella cito-protezione, attraverso la produzione di glutatione (GSH) in diversi tessuti.
Vengono realizzati  nuovi ibridi di farmaci con molecole solforate in grado di rilasciare in vivo H2S in maniera graduale e controllata, per migliorarne il profilo farmaco-tossicologico. I risultati preclinici fin’ora ottenuti nelle differenti aree terapeutiche possono essere riassunti come segue:
- Infiammazione:  i derivati di vari farmaci antiinfiammatori non steroidei (ad es  diclofenac) associano ad un’aumentata attività antinfiammatoria un miglioramento della tollerabilità gastrointestinale e cardiovascolare rispetto al farmaco di partenza, rendendo quindi ipotizzabile una loro utilizzazione futura in trattamenti a lungo termine, ad es nell'osteoartrite e nella prevenzione di alcune forme tumorali, ma anche in altre patologie con base infiammatoria, come quelle neurodegenerative.
Li L, Rossoni G, Sparatore A, Lee LC, Del Soldato P, Moore PK. Anti-inflammatory and gastrointestinal effects of a novel diclofenac derivative. Free Radic Biol Med. 2007;42:706-19.

- Cardiovascolare: un derivato dell’aspirina (ACS14) ha mostrato un’inibizione dei trombossani paragonabile a quella del farmaco di partenza, ma a differenza di questo non è gastrolesivo e influisce positivamente sugli squilibri ossido-riduttivi, aumentando la produzione di glutatione e la concentrazione di cisteina intracellulare; è quindi ipotizzabile una sua possibile applicazione nel trattamento della “sindrome metabolica.”
Sparatore A, Perrino E, Tazzari V, Giustarini D, Rossi R, Rossoni G, Erdmann K, Schröder H, Del Soldato P. Pharmacological profile of a novel H(2)S-releasing aspirin. Free Radic Biol Med. 2009;46:586-92.

- Urologia: si realizzano nuovi derivati di inibitori della fosfodiesterasi 5 (PDE5). Tra questi il derivato solforato del sildenafil, ACS6, aumenta cGMP, cAMP e GSH nella prostata, vescica e corpo cavernoso ed inibisce la proliferazione delle cellule prostatiche più efficacemente del sildenafil. Si può quindi ipotizzare una utile applicazione, oltre che nel trattamento delle disfunzioni erettili (anche nei casi in cui le performance dei convenzionali PDE-5 inibitori siano seriamente compromesse, come nel diabete), anche in altre patologie, quali l’iperplasia prostatica benigna (BPH) e le patologie del basso tratto urinario (LUTS). Inoltre, la capacità di inibire la formazione di anione superossido e l’espressione di NADPH ossidasi in PAECs (porcin pulmonary arterial endothelial cells) rende ACS6 un candidato potenzialmente efficace anche nel trattamento di patologie tipo ARDS (acute respiratory distress syndrome).
- Neurodegenerazione: sono stati realizzati nuovi ibridi della L-DOPA utilizzando differenti H2S-releasing moieties.  In particolare ACS84, oltre ad essere in grado di aumentare la concentrazione di dopamina intracerebrale, ha mostrato significative proprietà antiinfiammatorie, antiossidanti, inibitrici delle MAO-B e neuroprotettive. Queste caratteristiche lo rendono un potenziale candidato per il trattamento del morbo di Parkinson.
    In campo oculare è stato realizzato, tra gli altri, un derivato del latanoprost (ACS67) che oltre ad abbassare la pressione intraoculare possiede, a differenza del latanoprost, significativi effetti protettivi sulla retina.

2) Progettazione e sintesi di derivati ditioltionici per la prevenzione e il trattamento di patologie tumorali
E’ noto che alcuni ditioltioni di origine naturale (es D3T) o sintetica (oltipraz, anetolotritione) sono dotati di interessanti proprietà chemioprotettive che potrebbero avere un ruolo importante nella prevenzione e nel trattamento di patologie tumorali. Sono stati quindi sintetizzati nuovi derivati ditioltionici con l’obbiettivo di ottenere nuovi farmaci antitumorali agenti con un meccanismo d’azione multiplo. Dagli studi effettuati in collaborazione con il NCI (USA) è emerso che i composti realizzati, dotati di attività antiproliferativa sia in vitro che in vivo (NSCLC xenograft in nude mice), sono dotati di potente attività antiangiogenica, aumentano l’espressione di E-cadherin e del soppressore tumorale PP2A, sono in grado di inibire l’espressione e l’attività di numerosi enzimi coinvolti nella carcinogenesi, come pure di attivare enzimi detossificanti del ciclo del glutatione,
Recentemente il presente gruppo di ricerca ha individuato nuove molecole solforate (derivati ditioltionici o tiosolforici), in grado di chelare lo zinco e di inibire gli enzimi istone deacetilasi  (HDAC), che si sono dimostrate utili strumenti per la sintesi di nuove sostanze dotate di attività antitumorale. Ad es. ibridi di queste molecole con l’ac. valproico, noto farmaco antiepilettico attualmente studiato in clinica per le sue proprietà antitumorali, hanno mostrato un notevole incremento dell’attività HDAC inibitrice e antiproliferativa rispetto al “parent compound.” Tra i vari composti preparati ACS2 e ACS33 hanno mostrato significativa attività antiproliferativa in vivo in modelli di carcinoma polmonare (NSCLC xenograft in nude mice) o prostatico (PC3 subcutaneous xenograft in NMRI mice).

3) Progettazione e sintesi di nuove molecole dotate di attività antimalarica.
Questo filone di ricerca, riguarda la sintesi di molecole dotate di attività antimalarica, attive su ceppi clorochino-resistenti, che agiscono contro diversi bersagli farmacologici presenti su P. falciparum, soprattutto durante la fase di crescita intraeritrocitaria.
Tra i composti recentemente sintetizzati, particolarmente interessanti sono risultati gli analoghi chinolizidinici e pirrolizidinici della clorochina e gli analoghi pirrolici dell’amodiachina, realizzati nell’ambito di un progetto finanziato dalla Comunità Europea (6° Programma quadro), in grado di inibire i ceppi di P. falciparum CQ-sensibili e CQ-resistenti a concentrazioni nanomolari e attivi per via orale in modelli di malaria murini. Attualmente la nostra ricerca è focalizzata sull’individuazione di nuovi scaffold chimici, dotati di attività antimalarica, possibilmente tramite nuovi meccanismi d’azione.
Sparatore A, Basilico N, Casagrande M, Parapini S, Taramelli D, Brun R, Wittlin S, Sparatore F. Antimalarial activity of novel pyrrolizidinyl derivatives of 4-aminoquinoline. Bioorg Med Chem Lett. 2008;18:3737-40
 

Principali collaborazioni
Kinsmen laboratory of Neurological Research, University of British Columbia-Vancouver  Canada. (P. McGeer)  
Nuffield Laboratory of Ophthalmology, University of Oxford, UK. (N.Osborne);
Dept. of Pharmacology, National University of Singapore, Singapore (J. Bian)
Dept. of Pharmaceutics, University of Minnesota, Minneapolis, USA. (H. Schröder)
Dept. of Cardiology,  Shanghai Ninth People's Hospital Affiliated to Shanghai JiaoTong   University School of Medicine, Shanghai. (Z. Huili)
National Cancer Institute, Bethesda, USA; (D. Wink, D.D. Roberts, T.W. Moody)
Laboratory of Methabolism, NCI-Frederick, Frederick, MD, USA (G.C.Yeh)    
Swiss Tropical Institute, Basel, Switzerland (R. Brun, S. Wittlin)
Istituto Oncologico Romagnolo per lo Studio e la cura dei Tumori (IRST), Forlì (W. Zoli)
Laboratorio di Farmacologia e Tossicologia, Dip.di Biologia Evolutiva, Univ. di Siena (R. Rossi)

 

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