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Unità di ricerca della Dr.ssa Fiorella Meneghetti  

Laboratorio di diffrattometria a raggi X

Il laboratorio di cristallografia opera all'interno del Dipartimento di Scienze Farmaceutiche mettendo a disposizione la strumentazione che permette la raccolta e l’utilizzo di dati diffrattometrici da cristallo singolo per la determinazione accurata di conformazioni molecolari e per l’identificazione e caratterizzazione di sostanze (diffrattometro Enraf-Nonius CAD4).

L’attività di ricerca riguarda l’indagine strutturale di molecole di interesse farmaceutico e di complessi “farmaco-recettore” mediante raggi X, utilizzando la strumentazione a disposizione per le piccole molecole, e mediante la luce di sincrotrone (laboratorio ELETTRA; Trieste) per le macromolecole. Particolare cura è rivolta ai delicati processi di cristallizzazione di proteine.

L’attività di ricerca si e' articolata secondo le seguenti aree scientifiche:
- Biologia strutturale di enzimi
- Studi struttura-attivita' su composti di interesse bio-farmaceutico.
- Cristallografia di complessi con lantanidi

Attuali progetti di ricerca:

1) Analisi cristallografica di nuovi inibitori di STAT3
Questa ricerca riguarda la cristallizzazione e la risoluzione strutturale di nuovi composti attivi come inibitori STAT3. STAT3 è una proteina citosolica che in forma attivata è coinvolta nella trasmissione dei segnali extracellulari dalla membrana al nucleo e risulta sovraespressa in numerose forme tumorali. Considerato che l’inibizione di STAT3 provoca l’apoptosi selettiva delle cellule cancerogene, questa via può rappresentare un target promettente per la terapia antitumorale. I saggi farmacologici sono effettuati presso il KRIBB (Taejon, Corea) e presso l’Università di Shizuoka (Japan). Il progetto si sviluppa secondo le metodologie di modificazione graduale della molecola bioattiva basate sugli studi delle relazionie struttura-attività per i quali hanno particolare rilevanza gli studi mediante diffrattometria a raggi X su cristallo singolo, fondamentali  per ricavare informazioni conformazionali.

2) Studi strutturali di nuovi peptidomimetici
Questa ricerca riguarda la determinazione della struttura tridimensionale di nuovi peptidomimetici e in particolare di strutture cicliche conformazionalmente costrette, che possano agire da mimici di reverse turn. In particolare, questi studi coinvolgono la sintesi enantioselettiva di scaffold tetraidroisochinolinici e piperidinici e la valutazione della loro capacità di agire da reverse turn in brevi catene peptidiche. Questo progetto si rivolge quindi alla ricerca di nuove strategie sintetiche di strutture peptidomimetiche dirette verso selezionati target biologici. La cristallografia a raggi X dei farmaci potenziali permette l'ottenimento di dati SAR: in dettaglio, essendo questi composti caratterizzati da una elevata libertà conformazionale, lo studio della loro conformazione anche allo stato solido si rivela particolarmente interessante per capire più approfonditamente la loro attività biologica. La cristallografia a raggi X è quindi di supporto per la comprensione del riarrangiamento spaziale dei gruppi farmacoforici nei nuovi peptidomimetici (ricerca in collaborazione con Dr Alessandra Silvani, Dipartimento di Chimica, Università degli Studi di Milano, Dr Alessandro Sacchetti, Dipartimento di Chimica, Materiali ed Ingegneria Chimica "G. Natta", Politecnico di Milano).

3) Caratterizzazione strutturale di complessi di lantanidi per la medicina nucleare
Oggetto di questa tematica sono le caratteristiche strutturali dei complessi di lantanidi utili come agenti di contrasto per risonanza magnetica per immagini che permettano una più completa comprensione dei meccanismi di interazione biologica e di modificazione del segnale MRI (in collaborazione con il gruppo di ricerca del Prof. S. Aime, Università degli Studi di Torino).

    

ORTEP view of the asymmetric unit (left) and dimer(right) of[Cu2EBTA (H2O)3], with the atom-numbering scheme(thermal ellipsoids at 50% probability).

 

D. Masciocchi, A. Gelain, S. Villa, F. Meneghetti, D. Barlocco “Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3): a promising target for anticancer therapy” Future Med. Chem., 5, 2011, 567-597.

 S. Villa, D. Masciocchi, A. Gelain, F. Meneghetti “The influence of the substitution pattern on the molecular conformation of ureido 1,2,5-oxadiazoles, related to STAT3 inhibitors: chemical behavior and structural investigation” Chem. & Biodiv., 9, 2012, 1240-1253.

D. Masciocchi, S. Villa, F. Meneghetti, A. Pedretti, D. Barlocco, L. Legnani, L. Toma, B.-M. Kwon, S. Nakano, A. Asai, A. Gelain.“Biological and computational evaluation of an oxadiazole derivative (MD77) as a new lead for direct STAT3 inhibitors” Med. Chem. Commun., 3, 2012, 592-599.

G. Lesma, R. Cecchi, S. Crippa, P. Giovanelli, F. Meneghetti, M. Musolino, A. Sacchetti, A. Silvani “Ugi 4-CR/Pictet-Spengler Reaction as a Short Route to Tryptophan-derived Peptidomimetic” Organic & Biomolecular Chemistry, 10, 2012, 9004-9012.

 

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