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Drug Discovery and Manufacturing Development - UNITA’ COORDINATA DAL PROF. MARCO PALLAVICINI  

Componenti: Prof. M. Pallavicini, Dott. C. Bolchi, Dott. F. Bavo (Dottorando)

Le competenze del gruppo riguardano la sintesi e l'analisi chimica.

1) Ligandi per i recettori nicotinici neuronali.

Le ricerche sono svolte in collaborazione con il gruppo del Prof. Francesco Clementi e la dott.ssa Cecilia Gotti del Dipartimento di Farmacologia Medica dell’Università di Milano. Questa collaborazione ha portato ad un primo risultato di rilievo nel 1998, quando derivati stilbenossietilammonici sono stati riconosciuti come antagonisti potenti ed altamente selettivi per il recettore nicotinico neuronale alfa7. Questi studi sono stati ripresi recentemente, mettendo in luce l’attività antitumorale di questi derivati a livello polmonare. Gli studi sono continuati dopo il 2000 ponendosi come obiettivo l’individuazione di nuovi ligandi, possibilmente agonisti, selettivi per il recettore nicotinico neuronale, ed in particolare, per quello alfa4beta2, il recettore nicotinico più diffuso a livello del SNC e maggiormente implicato in numerosi processi degenerativi cerebrali. Secondo un approccio da principio unicamente “ligand-based” (SAR e modelli farmacoforici) e, successivamente, supportato da informazioni nel frattempo derivate dalla modellazione recettoriale, sono stati sviluppati ligandi nuovi ed originali conaffinità alfa4beta2 submicromolare (pirrolidinilmetossimine, pirrolidinilbenzodiossani) e nanomolari (pirrolidinilbenzodiossani sostituiti).

C. Bolchi, C. Gotti, M. Binda, L. Fumagalli, L. Pucci, F. Pistillo, G. Vistoli, E. Valoti , M. Pallavicini, Unichiral 2-(2′-pyrrolidinyl)-1,4-benzodioxanes: The 2 R,2′ S diastereomer of the N -methyl-7-hydroxy analogue is a potent α4β2- and α6β2-nicotinic acetylcholine receptor partial agonist. Journal of Madicinal Chemistry 2011, 54(21) 7588-7601.

V. Mucchietto, F. Fasoli, S. Pucci, M. Moretti, R. Benfanti, A. Maroli, S. Di Lascio, C. Bolchi, M. Pallavicini, C. Dowell, M. McIntosh, F. Clementi, C. Gotti. Alpha9- and alpha7-containing receptors mediate the pro-proliferative mediate the effects of nicotine in the A549 adenocarcinoma cell line. British Journal of Pharmacology 2017. DOI: 10.1111/bph.13954.

2) Ligandi per i sottotipi recettoriali alfa adrenergici (α1a, α1b, α1d) e per il recettore 5-HT1A.


Le ricerche sono condotte in collaborazione con il gruppo di ricerca del prof. Alberto Chiarini della Facoltà di Farmacia dell’Università di Bologna e con il dott. Marco Gobbi dell’Istituto “Mario Negri” di Milano. Iniziate negli anni novanta e tuttora in corso, queste ricerche, aventi come composto di riferimento il noto antagonista alfa1 adrenergico WB4101, hanno consentito di chiarire, attraverso lo studio di una vasta serie di nuovi analoghi di tale antagonista, alcuni aspetti dell’interazione ligando-recettore alfa1 adrenergico determinanti per il raggiungimento di una affinità elevata e sottotipo-selettiva. Sulla base di questi risultati è stato possibile sviluppare più recentemente nuovi antagonisti alfa1 adrenergici molto potenti e con un’ottima sottoitpo-selettività.

L. Fumagalli, M. Pallavicini, R. Budriesi, C. Bolchi, M. Canovi, A. Chiarini, G. Chiodini, M. Gobbi, P. Laurino, M. Micucci, V. Straniero, E. Valoti. 6-Methoxy-7-benzofuranoxy and 6-methoxy-7-indolyloxy analogues of 2-[2-(2,6-dimethoxyphenoxy)ethyl]aminomethyl-1,4-benzodioxane (WB4101): discovery of a potent and selective alpha1D-adrenoceptor antagonist. Journal of Medicinal Chemistry 2013, 56, 6402-6412.

3) Inibitori della farnesiltransferasi: progettazione, sintesi e valutazione dell’attività biologica.

L'inibizione della farnesiltransferasi, enzima indirettamente coinvolto nella proliferazione cellulare, è da anni oggetto di indagine da parte della comunità scientifica per le potenzialità terapeutiche nei confronti di patologie tumorali e, come successivamente messo in evidenza, di aterosclerosi e di infezioni protozoarie. Questo gruppo di ricerca si è recentemente impegnato nello sviluppo di nuovi inibitori peptidomimetici, la cui capacità di inibire la farnesilazione e la proliferazione cellulare viene studiata dal gruppo di ricerca del prof. Alberto Corsini del Dipartimento di Scienze Farmacologiche dell'Università di Milano. L'utilizzo, come templato nella progettazione, del tetrapeptide riconosciuto in vitro dall'enzima quale minimo co-substrato ha già condotto all'individuazione di alcune molecole dotate di buona attività in test sia enzimatici, sia cellulari.

C. Bolchi, M. Pallavicini, S.K. Bernini, G. Chiodini, A. Corsini, N. Ferri, L. Fumagalli, V. Straniero, E. Valoti, Thiazole- and imidazole-containing peptidomimetic inhibitors of protein farnesyltransferase. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2011 21 (18) 5408-5412.

4) Stereotecnologie, preparative ed analitiche, applicate a molecole bioattive.

Chiralità e preferenza per un tipo di chiralità, in quanto profondamente insite nella natura ed, in particolare, nella materia vivente, sono aspetti dai quali la sperimentazione chimico-farmaceutica, in ogni sua forma, non può prescindere. Molte domande sulla chiralità, sia di carattere teorico sia di natura tecnica, attendono risposte o soluzioni innovative e nuove scoperte od acquisizioni in questo affascinante campo della ricerca suscitano sempre profondo interesse. Risolvere una coppia di enantiomeri a livello preparativo o analitico secondo una procedura originale o applicando una nuova tecnologia, racemizzare nel modo più semplice un enantiomero, studiare l’intima natura dei sistemi enantiomerici e diastereoisomerci, indagarne ed interpretarne la diversa attività biologica ed il diverso comportamento chimico sono alcuni dei problemi, nei quali il chimico farmaceutico frequentemente si imbatte nella sua ricerca di nuove molecole bioattive. La soluzione di questi problemi rappresenta un’appassionante sfida, perché richiede la pratica di diversi approcci metodologici (catalisi asimmetrica chimica o biologica, vari tipi di risoluzione) e l’applicazione di disparate tecniche analitiche (spettroscopiche, termiche, elettroforetiche, diffrattometriche, cromatografiche). Il gruppo di ricerca ha maturato ed affinato nel corso degli ultimi vent’anni una significativa esperienza, teorica e pratica, in questo campo e tuttora vi è intensamente impegnato. La risoluzione enzimatica del carbonilglicerolo, quella classica dell’isopropilidenglicerolo, e delle arilalchilammine e quella spontanea della carnitinamide e del 5-idrossimetilossazolidinone, tutti importanti intermedi chirali, unitamente alla sintesi stereospecifica dell’esermetolo ed alla caratterizzazione di diversi sistemi stereoisomerici sono i risultati di maggiore rilievo tra i molti conseguiti dal 1990 ad oggi.

Pallavicini M, Bolchi C, Binda M, Ferrara R, Fumagalli L, Piccolo O, Valoti E. Entrainment resolution of carnitinamide chloride.Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 1637-1640.

C. Bolchi, F. Bavo, M. Pallavicini. Phase diagrams to evaluate the opportunity for enantiomeric enrichment of some nonracemic mixtures of amino acid benzyl esters by crystallization as p-toluenesulfonate salts. Organic Process Research & Development 2017, 21, 1752-1757.

5) Green chemistry: sviluppo di nuove procedure preparative ecosostenibili.

A questa tematica il gruppo ha cominciato ad interessarsi molto recentemente, occupandosi in particolare della preparazione di benzil esteri di amino acidi secondo procedure, che evitino l’utilizzo di solventi tossici o pericolosi e al tempo stesso garantiscano un’elevata purezza enantiomerica dei prodotti.

C. Bolchi, F. Bavo, M. Pallavicini. One-step preparation of enantiopure l- or d-amino acid benzyl esters avoiding the use of banned solvents. Amino Acids 2017, 49, 965-974.

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