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Computer-Aided Drug Design Lab  

Personale strutturato: Prof. Giovanni Grazioso

Nel "Computer-aided Drug Design Lab" ci si occupa della progettazione di molecole farmacologicamente attive assistita da metodi teorici. La ricerca è focalizzata sull’impiego della chimica computazionale nella scoperta e nello studio teorico di peptidi, peptidomimetici e small-molecules tramite i seguenti approcci:

  1. Dinamica Molecolare, enhanced-sampling methods (metadinamica e umbrella sampling) e applicazione del metodo MM-PB(GB)SA
  2. Virtual screening di famiglie di ligandi a livello dei siti di riconoscimento molecolare delle macromolecole (enzimi o recettori di membrana)
  3. Studio delle proprietà conformazionali ed energetiche di piccole molecole.


Queste tecniche computazionali sono attualmente applicate nei seguenti campi di ricerca.

1) Progettazione di ligandi capaci di interagire con enzimi coinvolti in patologie cardiovascolari
In questa linea di ricerca ci si pone l'obiettivo di studiare molecole (peptidi, peptidomimetici e small-molecules) in grado di interagire con PCSK9, un enzima coinvolto nell'omeostasi del colesterolo. Per maggiori dettagli consultare le seguenti pubblicazioni:

  • Biological Characterization of Computationally Designed Analogs of peptide TVFTSWEEYLDWV (Pep2-8) with Increased PCSK9 Antagonistic Activity
    Scientific Reports 2019-12, DOI: 10.1038/s41598-018-35819-0

  • Inhibition of PCSK9D374Y/LDLR Protein–Protein Interaction by Computationally Designed T9 Lupin Peptide
    ACS Medicinal Chemistry Letters 2018-12-05, DOI: 10.1021/acsmedchemlett.8b00464

  • First Food-Derived Peptide Inhibitor of the Protein–Protein Interaction between Gain-of-Function PCSK9D374Y and the Low-Density Lipoprotein Receptor
    Journal of Agricultural and Food Chemistry 2018-10-10, DOI: 10.1021/acs.jafc.8b03233

  • Disrupting the PCSK9/LDLR protein-protein interaction by an imidazole-based minimalist peptidomimetic
    Organic and Biomolecular Chemistry 2016, DOI: 10.1039/c6ob01642a

  • Lupin peptides modulate the protein-protein interaction of PCSK9 with the low density lipoprotein receptor in HepG2 cells
    Scientific Reports 2016, DOI: 10.1038/srep29931

I test biologici sono svolti in collaborazione con il gruppo della Prof.ssa A. Arnoldi e Dr.ssa C. Lammi (DISFARM).

2) Progettazione e studio computazionale di molecole potenzialmente attive come antimicrobici
In questo progetto di ricerca ci si pone l'obiettivo di studiare e progettare molecole attive su target che sono coinvolti in patologie come la malaria (inbitori di Atg-8) e le infezioni batteriche (beta-lattamasi). Per maggiori dettagli consultare le seguenti pubblicazioni:

  • Structure-based drug design, synthesis and biological assays of P. falciparum Atg3–Atg8 protein–protein interaction inhibitors
    Journal of Computer-Aided Molecular Design 2018-03-30, DOI: 10.1007/s10822-018-0102-5

  • The response of Escherichia coli biofilm to salicylic acid
    Biofouling 2017, DOI: 10.1080/08927014.2017.1286649

  • Structure-based approach for identification of novel phenylboronic acids as serine-β-lactamase inhibitors
    Journal of Computer-Aided Molecular Design 2016-10, DOI: 10.1007/s10822-016-9962-8

  • Insight into the Mechanism of Hydrolysis of Meropenem by OXA-23 Serine-β-lactamase Gained by Quantum Mechanics/Molecular Mechanics Calculations
    Biochemistry 2016, DOI: 10.1021/acs.biochem.6b0046

  • Covalent docking of selected boron-based serine beta-lactamase inhibitors
    Journal of Computer-Aided Molecular Design 2015, DOI: 10.1007/s10822-015-9834-7

  • Inactivation of TEM-1 by avibactam (NXL-104): Insights from quantum mechanics/molecular mechanics metadynamics simulations
    Biochemistry 2014, DOI: 10.1021/bi500589x

I test biologici sono svolti in collaborazione con il gruppo del Prof. J. D. Docquier (UNISI). 

3) Studio computazionale e progettazione di molecole potenzialmente attive nel cancro
In questo campo di ricerca l'obiettivo è studiare inibitori di target coinvolti nella proliferazione cellulare incontrollata. I target al momento presi in considerazione sono l'aromatasi e HMGB1. Questi progetti di ricerca sono svolti in collaborazione con il CNR di Trieste (Dr.ssa A. Magistrato) e l'IRB di Bellinzona (CH, Dr. Andrea Cavalli e Dr. Jacopo Sgrignani). Per maggiori dettagli consultare la seguente pubblicazione:

  • Rational design of allosteric modulators of the aromatase enzyme: An unprecedented therapeutic strategy to fight breast cancer
    European Journal of Medicinal Chemistry 2019-04, DOI: 10.1016/j.ejmech.2019.02.045

GLi studi teorici vengono sempre validati attraverso la sintesi (o l'acquisto) e la valutazione dell'attività biologica dei composti progettati. A tal fine ci si avvale della collaborazione scientifica con esperti di sintesi organica e di farmacologia che lavorano sugli stessi progetti.

Inoltre, l'affinità dei composti studiati viene misurata tramite l'utilizzo di MST (microscale termophoresis).

Cooperazioni scientifiche nazionali ed internazionali
Nell’ambito delle tematiche scientifiche sopra descritte, il laboratorio collabora con ricercatori appartenenti alle seguenti strutture scientifiche internazionali e nazionali: Istituto di ricerca in Biomedicina (IRB) Bellinzona (CH), Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR) di Milano, le sedi universitarie di Milano, Modena and Reggio Emilia, Siena, IIT di Genova.

La lista delle pubblicazioni scientifiche prodotte dal Computer-aided Drug Design Lab può essere consultata al seguente link:

https://orcid.org/0000-0002-3261-9356/print

 

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