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Progettazione e sintesi di sostanze biologicamente attive - Unità coordinata dalla Prof.ssa Anna Sparatore  

Responsabile Scientifico:  Prof. Anna Sparatore
SETTORE ERC DEL GRUPPO:  LS7_3, PE5_11 Biological chemistry, PE5_17 Organic chemistry
Componenti interni all'Ateneo: Prof. Sergio Romeo
Altro personale:  Dott. Ivan Bassanini

Il gruppo ha come principale attività la progettazione e la sintesi di molecole utili nel trattamento o nella prevenzione di malattie parassitarie, cardiovascolari, neurodegenerative ed oncologiche. A tal fine, oltre alle metodologie classiche, il gruppo di ricerca si avvale di approcci innovativi, di molecole di origine naturale e l’utilizzo di molecole a lento rilascio di idrogeno solforato in vivo.

In particolare, l’attività di ricerca si basa su:

1) Progettazione e sintesi di nuovi ibridi donatori di idrogeno solforato e studio del loro potenziale terapeutico in patologie cardiovascolari e neurodegenerative

L’idrogeno solforato (H2S) esercita un ruolo come mediatore regolatore a vari livelli (regolazione del tono vascolare, della contrattilità miocardica, nei processi infiammatori, nella neurotrasmissione, nella secrezione dell’insulina, ecc.) oltre ad avere un ruolo attivo negli squilibri dei processi ossido-riduttivi e nella cito-protezione, attraverso la produzione di glutatione (GSH) in diversi tessuti. Sono stati realizzati nuovi ibridi di farmaci con molecole solforate in grado di rilasciare in vivo H2S in maniera graduale e controllata, per migliorarne il profilo farmaco-tossicologico.

I risultati preclinici ottenuti indicano che questi composti hanno un effetto particolarmente promettente nell’ambito delle patologie cardiovascolari e neurodegenerative caratterizzate da fenomeni infiammatori e da stress ossidativo, quali ad es. l’arteriosclerosi e la sindrome metabolica, la malattia di Alzheimer e il morbo di Parkinson.

2) Progettazione e sintesi di molecole dotate di attività antiproliferativa, agenti attraverso un meccanismo multitarget

Il progetto si basa sull’assunto che molecole in grado di interferire a diversi livelli sui meccanismi della carcinogenesi, possano essere dotate di migliore efficacia e safety e ostacolare l’insorgenza della resistenza.

Attualmente i nostri sforzi sono focalizzati sulla progettazione e sintesi di nuove molecole in grado di inibire uno o più fattori di trascrizione (es. NFkB e STAT3) o molecole segnale (es. WNT, TRAF-6) coinvolti nei processi di oncogenesi e di proliferazione cellulare.

Ad es. recentemente il presente gruppo di ricerca ha individuato nuove molecole solforate (derivati ditioltionici o tiosolfonici), in grado di chelare lo zinco e di inibire gli enzimi istone deacetilasi (HDAC), o di inibire i fattori di trascrizione STAT3 e NFkB, che si sono dimostrate utili strumenti per la sintesi di nuove sostanze dotate di attività antiproliferativa su varie linee cellulari tumorali.

Per la realizzazione delle nuove molecole viene utilizzato, tra gli altri, un approccio multidisciplinare che prevede l’ibridizzazione dei farmacofori e la coniugazione di molecole attive con entità diverse (ad es. ligandi di recettori sovraespressi sulla membrana di cellule tumorali)

3) Progettazione e sintesi di nuove molecole con attività antiprotozoaria

Questo filone di ricerca, riguarda la sintesi di molecole dotate di attività antimalarica, attive su ceppi clorochino-resistenti, che agiscono contro diversi bersagli farmacologici presenti su P. falciparum, soprattutto durante la fase di crescita intraeritrocitaria e la ricerca e la sintesi di nuovi scaffold utili per l’ottenimento di molecole dotate di attività antileishmaniosi.

Tra i composti recentemente sintetizzati, particolarmente interessanti sono risultati gli analoghi chinolizidinici e pirrolizidinici della clorochina e alcuni derivati eterociclici della 7-cloro-4-amminochinolina in grado di inibire i ceppi di P. falciparum CQ-sensibili e CQ-resistenti a concentrazioni nanomolari e attivi per via orale in modelli murini di malaria.

Sono stati anche realizzati derivati benzimidazolici e riminofenazinici dotati di potente attività antileishmania.

4) Progettazione e sintesi di peptidi per nanoparticelle con attività teranostica

L’obiettivo di questa ricerca è stato quello di sintetizzare peptidi per specifici targets tumorali e coniugare i peptidi sintetizzati a nanoparticelle d’oro. Le nanoparticelle così ottenute sono state utilizzate come agenti di imaging e nella terapia antitumorale mediante ipertermia magnetica grazie alla presenza dell’oro.

Partecipazioni a network: CIRM (centro interuniversitario ricerca sulla malaria)

Principali collaborazioni

  • Department of Oncology and Metabolism, Medical School, University of Sheffield, UK (Dr. Aymen Idris);
  • Department of Cell Physiology and Metabolism, University of Geneva, Switzerland (Prof. Vladimir Katanaev);
  • Center for Drug Discovery, University of Shizuoka, Shizuoka Japan (Prof. A. Asai)
  • Nuffield Laboratory of Ophthalmology, University of Oxford, UK. (N.Osborne);
  • Dept. of Pharmacology, National University of Singapore, Singapore (J. Bian)
  • Dept. of Cardiology, Shanghai Ninth People's Hospital Affiliated to Shanghai JiaoTong   University School of Medicine, Shanghai. ( Huili Zhang)
  • National Cancer Institute, Bethesda, USA; (D. Wink, D.D. Roberts, T.W. Moody)
  • Institute of Genetics and Molecular Medicine, University of Edinburgh, Western General Hospital, Edinburgh, UK (A. Idris).
  • Walter Brendel Centre of Experimental Medicine, LMU München, Germany. (J. Pircher, F. Krötz)
  • Istituto Oncologico Romagnolo per lo Studio e la cura dei Tumori (IRST), Forlì (W. Zoli)
  • Dipartimento di Biotecnologie, Chimica e Farmacia, Univ. Siena (R. Rossi)
  • Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, Università degli Studi di Genova, Italy
  • Dipartimento di Scienze Biomediche, Chirurgiche e Odontoiatriche, Università degli Studi di Milano (N. Basilico)
  • Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano (D. Taramelli, M. Dell’Agli)
  • Dipartimento di Biotecnologie e Bioscienze, Università Milano Bicocca  (D. Prosperi).
  • Dipartimento di Chimica, Università degli Studi di Milano (L. Verotta)
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