Logo Università degli Studi di Milano



 
 

Unità di ricerca della Prof.ssa Fiorella Meneghetti  

Componenti: Prof.ssa Fiorella Meneghetti

Collaboratori alla ricerca: Dr. Elena Pini, Dr. Matteo Mori (Dottorando di ricerca)

Laboratorio di diffrattometria a raggi X

Il laboratorio di cristallografia opera all'interno del Dipartimento di Scienze Farmaceutiche. La raccolta di dati diffrattometrici da cristallo singolo consente la determinazione accurata di conformazioni molecolari per l’identificazione e caratterizzazione di sostanze bioattive.

L’attività di ricerca riguarda l’indagine strutturale di molecole di interesse farmaceutico e di complessi “farmaco-recettore” mediante raggi X sia utilizzando la strumentazione a disposizione grazie a collaborazioni scientifiche, sia mediante la luce di sincrotrone qualora si tratti dell’analisi di macromolecole. Particolare cura è rivolta ai delicati processi di cristallizzazione di proteine.

L’attività di ricerca si e' articolata secondo le seguenti aree scientifiche:

  • Biologia strutturale di enzimi
  • Analisi dei rapporti struttura-attività di composti di interesse bio-farmaceutico.
  • Cristallografia di complessi metallici


Attuali progetti di ricerca

1) Analisi cristallografica di nuovi inibitori di MbtI (da Mycobacterium tuberculosis)

Questa ricerca riguarda la cocristallizzazione e la risoluzione strutturale di nuovi composti attivi come inibitori di Salicilato Sintasi (MbtI) con il target. L’assorbimento del ferro è un processo fondamentale per la patogenicità del Mycobacterium tuberculosis (Mtb); il ferro, infatti, agisce da cofattore in numerosi processi biologici essenziali, quali ad esempio la biosintesi del DNA e la respirazione cellulare. Allo scopo di chelare il ferro non-eme dell’ospite, Mtb sintetizza dei siderofori solubili, noti come micobattine; alla luce di ciò, la loro biosintesi è stata identificata come potenziale target per lo sviluppo di nuovi agenti antitubercolari.

L’attuazione di questo progetto ha come scopo il design, la sintesi, la caratterizzazione e la valutazione biologica di inibitori di MbtI, l’enzima che catalizza il primo passaggio della biosintesi delle micobattine. L’obiettivo finale sarà quello di giungere alla scoperta di nuovi potenziali farmaci, attivi su target presenti specificamente nei batteri ed assenti nell’uomo. I saggi farmacologici vengono effettuati presso l’Università di Pavia (dott. Laurent Chiarelli).

Le analisi a raggi X dei complessi tra i nuovi potenziali farmaci e l’enzima forniranno dati sui requisiti strutturali importanti per l’ottenimento di molecole selettive, e produrranno informazioni fondamentali per i processi di sviluppo farmacologico. (Collaborazioni: Dr. Stefania Villa, Dr. Arianna Gelain, Dr. Elena Pini, Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, Università degli Studi di Milano).

L. R. Chiarelli, M. Mori, G. Beretta, A. Gelain, E. Pini, J. C. Sammartino, G. Stelitano, D. Barlocco, L. Costantino, M. Lapillo, G. Poli, M. Bellinzoni, T. Tuccinardi, S. Villa and F. Meneghetti.
“New Insight into Structure-Activity of Furan-Based Salicylate Synthase (MbtI) Inhibitors as Potential Antitubercular Agents” - J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2019, 34, 823-828.

L. R. Chiarelli, M. Mori, D. Barlocco, G. Beretta, A. Gelain, E. Pini, M. Porcino, G. Mori, G. Stelitano, L. Costantino, M. Lapillo, D. Bonanni, G. Poli, T. Tuccinardi, S. Villa, F. Meneghetti.
“Discovery and Development of Novel Salicylate Synthase (MbtI) Furanic Inhibitors as Antitubercular Agents” - Eur. J. Med. Chem. 2018, 155, 754-763.

2) Studi strutturali di nuovi peptidomimetici e di complessi metallici

Questa ricerca riguarda la determinazione della struttura tridimensionale di nuovi peptidomimetici e in particolare di strutture cicliche conformazionalmente costrette, che possano agire da mimici di reverse turn. In particolare, questi studi coinvolgono la sintesi enantioselettiva di scaffold tetraidroisochinolinici e piperidinici e la valutazione della loro capacità di agire da reverse turn in brevi catene peptidiche. Questo progetto si rivolge quindi alla ricerca di nuove strategie sintetiche di strutture peptidomimetiche dirette verso selezionati target biologici. Essendo questi composti caratterizzati da una elevata libertà conformazionale, lo studio della loro conformazione anche allo stato solido si rivela particolarmente interessante per capire più approfonditamente la loro attività biologica. La cristallografia a raggi X è quindi di supporto per la comprensione del arrangiamento spaziale dei potenziali gruppi farmacoforici nei nuovi peptidomimetici.

L’analisi strutturale di complessi di coordinazione tra metalli e nucleo bispidinico è di grande importanza per la comprensione delle modificazioni strutturali dei leganti in seguito alla coordinazione con il metallo, potendo quindi ottenere rapporti struttura-attività in relazione ai diversi sostituenti presenti nello scaffold centrale. (ricerca in collaborazione con Prof. Alessandra Silvani and Dr. Carlo Castellano, Dipartimento di Chimica, Università degli Studi di Milano, Prof. Alessandro Sacchetti, Prof. Alessandro Volonterio, Dipartimento di Chimica, Materiali ed Ingegneria Chimica "G. Natta", Politecnico di Milano).

M. C. Bellucci, M. Frigerio, C. Castellano, F. Meneghetti, A. Sacchetti, A. Volonterio.
“Design, Synthesis, and Conformational Analysis of 3-Cyclo-Butylcarbamoyl Hydantoins as Novel Hydrogen Bond Driven Universal Peptidomimetics” - Org. Biomol. Chem. 2018, 16, 521-525.

A. Rossetti, S. Landoni, F. Meneghetti,* C. Castellano, M. Mori, A. Sacchetti*.
“Application of chiral bi- and tetra-dentate bispidine-derived ligands in the Copper (II)-catalyzed asymmetric Henry reaction” - New J. Chem. 2018, 42, 12072-12081.

3) Caratterizzazione strutturale di polimorfi

Oggetto di questa tematica è l’analisi strutturale mediante cristallografia a raggi X su cristallo singolo di composti di interesse farmaceutico/tossicologico per la messa a punto di soluzioni per ottimizzare il controllo dei processi di cristallizzazione.

La caratterizzazione ai raggi X di polimorfi di una molecola, o di aggregati della medesima molecola con molecole diverse (ad es. solvati), fornisce informazioni fondamentali per una scelta razionale della forma solida più adatta allo sviluppo di un nuovo farmaco e/o composto di interesse farmaceutico e tossicologico, in particolare per quanto concerne le rilevanti implicazioni nel campo brevettuale (in collaborazione con prof Patrizia Ferraboschi, Dipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale, Università degli Studi di Milano).

P. Ferraboschi, P. Ciuffreda, S. Ciceri, P. Grisenti, C. Castellano, F. Meneghetti*.
“Crystallographic and spectroscopic study on a known orally active progestin” - Steroids 2015, 104, 137-144.

Torna ad inizio pagina