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Medicinal Chemistry Laboratory (MedChemLab)  

Componenti: Dott.ssa Stefania Villa, Dott.ssa Arianna Gelain

Collaborazioni: Prof.ssa Fiorella Meneghetti, Dott.ssa Elena Pini, Dott. Matteo Mori (Dottorando di ricerca)

Le competenze del gruppo riguardano:

  • La progettazione e la sintesi di nuove molecole biologicamente attive;
  • Caratterizzazione analitica dei prodotti sintetizzati;
  • Studi di relazioni struttura e attività (SAR);
  • Preparazione di nuovi materiali inibenti la formazione di biofilm.

In particolare l'attività del gruppo di ricerca si è sviluppata sulle seguenti tematiche:

1. Progettazione e sintesi di nuovi potenziali agenti antiproliferativi [1], in particolare inibitori di STATs (Signal Transduction and Activator of Transcription), come agenti antitumorali.

Le STATs sono proteine citosoliche che in forma attivata sono coinvolte nella trasmissione dei segnali extracellulari dalla membrana al nucleo e risultano sovraespresse in numerose forme tumorali. Poichè è stato dimostrato che l’inibizione di STAT3 provoca l’apoptosi selettiva delle cellule cancerogene, questa via di segnalazione può rappresentare un target promettente per la terapia antitumorale. In particolare sono in corso progetti riguardanti la sintesi di:

  1. derivati a struttura 1,2,5-ossadiazolica [2]
  2. derivati a struttura benzotiadiazolica,

In collaborazione con l’Università di Shizuoka (Shizuoka, Giappone) e l’Università di Padova.


 
Struttura del dimero di STAT3
[1] A. Gelain, M. Mori, F. Meneghetti, F. Porta, L. Basile, G. Marverti, A. Asai, M. Hyeraci, A.N. Garcia-Argaez, L. Dalla Via, S. Guccione, S. Villa,” Exploring the biological activity of a library of 1,2,5-oxadiazole derivatives endowed with antiproliferative activity”, Anticancer Research, 2019, 39,1, 135-144
[2] F. Porta, G. Facchetti, N. Ferri, A. Gelain, F. Meneghetti, S. Villa, D. Barlocco, D. Masciocchi, A. Asai, N. Miyoshi, S. Marchianò, B.-M. Kwon, Y. Jin, V. Gandin, C. Marzano, I. Rimoldi.“An in vivo active 1,2,5-oxadiazole Pt(II) complex: a promising anticancer agent endowed with STAT3 inhibitory properties”. Eur. J. Med. Chem. 2017, 131:196-206.

2.    Progettazione e sintesi di potenziali antitubercolari con target innovativi

Tra i target considerati:

  • MtbI è un enzima (salicilato sintasi) che catalizza il primo passaggio delle sintesi delle micobactine, siderofori determinanti per l’acquisizione del ferro, il quale risulta essenziale per la crescita del Mycobacterium tubercolosis nei macrofagi. MtbI è pertanto un target selettivo per i nuovi inibitori a struttura furanica sintetizzati.
  • Mptb è una fosfatasi a basso peso molecolare che è essenziale per la patogenicità del micobatterio e rappresenta un nuovo target per il trattamento della tubercolosi.

In collaborazione con le Università di Pavia e Pisa.

L.R. Chiarelli, M. Mori, D. Barlocco, G. Beretta, A. Gelain, E. Pini, M. Porcino, G. Mori, G. Stelitano, L. Costantino, M. Lapillo, D. Bonanni, G. Poli, T. Tuccinardi, S. Villa, F. Meneghetti. “Discovery and Development of Novel Salicylate Synthase (MbtI) Furanic Inhibitors as Antitubercular Agents” Eur. J. Med. Chem. 2018, 155, 754-763.

3. Progettazione e sintesi di potenziali farmaci antimalarici

Il progetto ha come obbiettivo la scoperta di agenti antimalarici aventi un target innovativo: il complesso Atg8-Atg3, coinvolto nell’autofagia, che permette l’ingresso del Plasmodium falciparum negli eritrociti. I derivati peptidomimetici sintetizzati hanno mostrato una interessante attività inibente l’interazione proteina-proteina (PPI).
In collaborazione con il Prof. G. Grazioso e la Prof.ssa D. Taramelli dell’Università degli Studi di Milano e la Case Western Reserve University School of Medicine (Cleveland, USA).
S. Villa, L. Legnani, D. Colombo, A. Gelain, C. Lammi, D. Bongiorno, D.P. Ilboudo,  K.E. McGee, J. Bosch,  G. Grazioso.  “Structure-based drug design, synthesis and biological assays of P. falciparum Atg3–Atg8 protein–protein interaction inhibitors”J. Comput. Aided Mol. Des., 2018, 32 (3), 473-486.

4. Sintesi di composti ad attività inibente la crescita del biofilm (batterico e/o fungino) e loro immobilizzazione con l’ottenimento di nuovi materiali

Sostanze di origine naturale ad attività antibatterica (acidi cinnamico e salicilico) sono state opportunamente derivatizzate ed utilizzate per funzionalizzare covalentemente:

  • matrici polimeriche (tra cui LDPE, polietilene a bassa densità) al fine di ottenere nuovi materiali per dispositivi medici ad impianto temporaneo (nell’ambito di un progetto finanziato dalla Fondazione Cariplo). S. Dell'orto, C. Cattò, F. Villa, F. Forlani, E. Vassallo, M. Morra, F. Cappitelli, S.Villa,  A. Gelain, “Low density polyethylene functionalized with antibiofilm compounds inhibits Escherichia coli cell adhesion”Journal of Biomedical Materials Research -Part A2017, 105, 3251-3261.
  • nanoparticelle (tra cui Ludox H40) per la preparazione di nuovi materiali inibenti la formazione del biofilm batterico e fungino.

In collaborazione con la Prof. F. Cappitelli e la Dott.ssa F. Villa dell’Università degli Studi di Milano e l’University of Wollongong (Australia).

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