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Progettazione e sintesi stereoselettiva di composti attivi verso bersagli proteici coinvolti in patologie virali e tumorali

Il programma di ricerca dell'UO MI si inserisce nel progetto nazionale di più ampio respiro, basato sul coinvolgimento di numerosi gruppi di ricerca, che cooperano, con competenze diverse, all'obiettivo di identificare nuove molecole attive per specifici target biologici. Le competenze dell'UO permettono di sviluppare parallelamente composti  attivi in patologie virali e cellulari, identificati secondo meccanismi diversi d’azione biologica:

a) composti attivi come antitumorali attraverso l’inibizione delle topoisomerasi I

b)composti attivi come antitumorali attraverso l’inibizione del fuso mitotico

c)composti attivi come antivirali inibitori di glicosidasi

Per gli inibitori della topoisomerasi I sono stati progettati sistemi tetra- e pentaciclici, contenenti lo scheletro pirrolo[3,2,1-de]acridinico recanti sostituenti vari con polarità diverse e correlabili, in base a studi di SAR, alla classe delle camptotecine. Una tipologia di reazione sequenziale finalizzata all’ottenimento di sistemi eteropoliciclici prevede l’utilizzo di reazioni Pd-catalizzate di N-arilazione-acilazione. Partendo dalla triptamina, il percorso sintetico si avvarrà anche di metodologie ecocompatibili quali reazioni solvent-free, utilizzo di catalizzatori efficienti (quantità inferiori a 0.1%), scelta di reazioni sequenziali o domino con risparmio di reagenti e solventi, riscaldamento a microonde quindi con tempi di reazione brevi.

Le molecole oggetto di studio come inibitori la polimerizzazione delle tubuline sono esaidrobenzo[c]fenantridine, aventi diversi sostituenti e stereochimica, strutturalmente correlabili agli alcaloidi della classe chelidonine. Verrà messo a punto un nuovo protocollo sintetico che richiede pochi passaggi ma che comporta controllo sia della diastereo- che della enantioselezione, sfruttando come substrati 2,3-diaril-beta-amminoacidi a loro volta ottenuti mediante metodiche diastereoselettive.

La sintesi dei sistemi eteropoliciclici di interesse può essere efficientemente realizzata sfruttando reazioni sequenziali che prevedono anche l’utilizzo della catalisi dei metalli di transizione, campo nel quale l’UO ha vasta esperienza.

Gli inibitori di glicosidasi individuati sono attivi verso l'enzima virale neuraminidasi, una glicosidasi che catalizza l'idrolisi dell'acido neuraminico. I composti oggetto di studio sono ciclopentani polifunzionalizzati, aventi come molecola di riferimento il Peramivir particolarmente attivo  nel trattamento dell'influenza H1N1. Tale molecola, però, presenta lo svantaggio di essere scarsamente biodisponibile e per tale motivo lo studio di analoghi somministrabili per via orale è un campo di ricerca di assoluta attualità. La sintesi stereoselettiva dello scheletro ciclopentanico avrà come punto chiave la funzionalizzazione di un anello diidroisossazolico derivante da un composto biciclico o triciclico ottenuto tramite cicloaddizione 1,3-dipolare.

Responsabile/i:
  • egle maria BECCALLI
Ente finanziatore:
MINISTERO DELL'ISTRUZIONE, DELL'UNIVERSITA' E DELLA RICERCA
Tipologia:
PRIN10-11 - PRIN bando 2010-11
Capofila:
UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI FIRENZE
Anno:
2013
Durata:
35
Stato:
CHIUSO
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